Hydroxychloroquine 77

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Une étude randomisée de l'effet du retrait Hydroxychloroquine Sulfate dans le lupus érythémateux disséminé Médias dans cet article Figure 1 Table de mortalité du temps à un Flare-up cliniques pour les patients Aléatoirement Assigné à continuer à prendre Hydroxychloroquine (cercles) ou pour recevoir un placebo (Squares). Figure 2 Life Table des temps à une exacerbation sévère de l'activité de la maladie pour les patients Aléatoirement Assigné à continuer à prendre Hydroxychloroquine (cercles) ou pour recevoir un placebo (Squares). article Activité LA antipaludique médicaments hydroxychloroquine, chloroquine et quinacrine sont soupçonnés d'être efficace dans le contrôle des lésions de la peau et des muqueuses, ainsi que le malaise, la fatigabilité, l'arthrite et la douleur pleurétique du lupus érythémateux systémique. 1 2 3 4 5 6 7 En outre, ils peuvent permettre l'utilisation de doses plus faibles de corticostéroïdes systémiques. 8 9 10 Cependant, il y a eu un besoin de données provenant d'essais cliniques randomisés pour appuyer l'utilisation des antipaludiques dans le lupus érythémateux disséminé. 1 2 3 4 5 Bien que les agents antipaludiques, 11 12 13 particulièrement hydroxychloroquine, 14 ont été montré pour être sûr, de nombreux patients et les médecins sont réticents à les utiliser indéfiniment. 5. 15. 16 En raison de l'absence de preuve expérimentale déterminée à soutenir l'utilisation de ces agents dans le lupus érythémateux systémique et l'incertitude sur la justification de la thérapie à long terme, nous avons effectué une étude multicentrique de 24 semaines, randomisée, contrôlée par placebo, double étude - blind de l'effet de l'hydroxychloroquine dans stable lupus érythémateux systémique. Méthodes Sélection des patients Les critères d'inclusion dans l'étude étaient la présence de four. or plusieurs conditions dans le passé indiquant le diagnostic du lupus érythémateux systémique tel que défini par l'Association américaine Rheumatism 17; le traitement par hydroxychloroquine à la dose de 100 à 400 mg par jour pendant au moins six mois; une maladie stable, définie comme une rémission clinique de la maladie ou une activité minimale pendant au moins trois mois; l'autorisation du médecin personnel du patient à inscrire le patient; et la fourniture d'un consentement éclairé. Les motifs d'exclusion étaient un des éléments suivants: l'âge inférieur à 16 ans, une dose quotidienne d'hydroxychloroquine de plus de 6,5 mg par kg de poids corporel, les données ophtalmologiques de rétinopathie, ou de toute maladie coexistante d'une nature telle qu'une augmentation de la l'activité du lupus érythémateux systémique peut gravement compromettre la santé du patient. Centres d'études L'étude a été coordonnée à l'Hôpital général de Montréal. Les patients ont été inscrits à l'Hôpital Notre-Dame à Montréal (10 patients), l'Hôpital général de Montréal (16 patients), l'Hôpital général d'Ottawa (8 patients), l'Hôpital Royal Victoria à Montréal (6 patients), et l'Hôpital Civic de Hamilton à Hamilton , Ontario (7 patients). L'étude a été approuvée par le comité d'éthique appropriées à chaque site. Randomisation et Blinding Le calendrier de la randomisation a été basé sur une table de nombres aléatoires avec blocage en blocs de quatre. 18 horaires de randomisation Distinct ont été utilisés pour chaque centre et selon que les patients ont été ou ne reçoivent pas un traitement avec de la prednisone. Le code de randomisation a été fourni à l'enquêteur central dans scellés numérotés de façon unique, des enveloppes opaques pour être ouvert en cas d'urgence. Parce que hydroxychloroquine a un goût désagréable, les comprimés placebo ont chacun été dépoussiéré lors de la fabrication avec moins de 1 mg de hydroxychloroquine. Les médicaments actifs et placebo étaient identiques en apparence, mais diffèrent dans la forme des comprimés disponibles dans le commerce. Les patients ont été informés au moment de l'inscription que le médicament de l'étude avait été spécialement préparé et que les comprimés ne serait pas seulement une apparence différente de celles habituelles, mais pourrait aussi avoir un goût différent. Régime de traitement En raison de la demi-vie prolongée de l'hydroxychloroquine, 19 il n'a pas été jugé nécessaire de réduire la dose du médicament progressivement. Ainsi, les patients ont été assignés au hasard soit de continuer à prendre leur dose habituelle de l'hydroxychloroquine ou pour recevoir un placebo (tous deux fournis par Winthrop Laboratories, Sterling Drug, Canada, Aurora, Ont.). Évaluation Zero-Temps Au temps zéro tous les patients ont donné un historique détaillé et a eu un examen physique et une évaluation ophtalmologique pour exclure la rétinopathie. Les tests de laboratoire comprenaient une numération formule sanguine complète, un test de laboratoire de recherche sur les maladies vénériennes, des tests de la fonction hépatique, un test anti-ADN double brin, analyse d'urine, une collection d'urine de 24 heures pour la mesure de la clairance de la créatinine et l'excrétion de protéine, et la mesure de la taux de sédimentation, le temps partiel de thromboplastine, l'urée sanguine, de la créatinine sérique, les immunoglobulines sériques (IgG, IgA et IgM), C3 et C4. Les données ont été collectées pour calculer le Lupus Critères d'activité Nombre 20 et le lupus érythémateux systémique Disease Activity Index. 21 Tous les sujets ont rempli une mesure de l'impact de l'arthrite Scales questionnaire pour évaluer leur état de santé général. 22. 23 Suivi des évaluations La durée de l'étude était de 24 semaines. Tous les quatre semaines, les patients ont été évalués par l'investigateur de centre pour les manifestations de lupus érythémateux disséminé et des tests de laboratoire ont subi des pour le taux de sédimentation, le niveau d'azote de l'urée sanguine, et le niveau de la créatinine sérique, en plus d'une numération globulaire complète et des analyses d'urine. Une nouvelle bouteille contenant 70 comprimés a été fourni, et les patients ont été interrogés quant à savoir s'ils auraient omis de prendre tout médicament. En outre, les pilules ont été comptées. A chaque visite, les patients ont été interrogés sur le développement d'effets indésirables. Les patients ont été évalués avec une grille d'Amsler 24 à chaque seconde visite, et un examen ophtalmologique complet a été effectuée après 24 semaines. Résultat primaire La principale mesure de résultat a été défini comme le temps au développement d'une poussée clinique de lupus érythémateux systémique sur la base de l'évolution des manifestations cliniques spécifiques définies selon l'Association américaine Rheumatism Glossaire, 25 ou une augmentation de leur gravité. Détails de la notation de la gravité sont disponibles auprès des auteurs. Les manifestations spécifiques étaient l'alopécie; rash malaire; éruption discoïde; éruption photosensible; une autre éruption cutanée attribuable à un lupus érythémateux systémique, y compris le lupus érythémateux profond, vascularite cutanée, ou des lésions bulleuses peau; ulcères nasopharynx; lymphadénopathie; pleurésie; péricardite; arthrite; et une augmentation des symptômes constitutionnels. En outre, tous les patients avec une exacerbation sévère de la maladie telle que définie ci-dessous a été considéré comme ayant eu une poussée clinique. Résultats secondaires Deux critères d'évaluation secondaires ont été définis: une modification de la dose requise de la prednisone et une exacerbation d'une maladie grave. Une exacerbation grave de la maladie a été celui qui a entraîné le retrait du patient de l'étude et a consisté en une des opérations suivantes: atteinte du système nerveux, vascularite, glomérulonéphrite actif, myosite, une augmentation des symptômes ou des signes que l'avis de l'enquêteur a constitué une exacerbation grave de la maladie, ou de toute autre manifestation pour laquelle l'enquêteur a jugé nécessaire d'engager la prednisone ou d'augmenter la dose. Les patients qui ont eu une exacerbation grave de la maladie ont été retirés de l'étude. Analyse statistique Sur la base des rapports précédents 1. 2. 26. 27 et l'opinion clinique de l'investigateur principal, il a été estimé que 70 pour cent des patients sous placebo aurait une augmentation des manifestations objectives de la maladie. Une réduction de 50 pour cent du taux de flareups cliniques a été considéré comme une différence cliniquement importante. Pour une erreur alpha de 0,05 (recto-verso) et une erreur bêta de 0,30, l'échantillon estimé nécessaire était de 24 sujets par groupe. 28 Pour les comparaisons univariées des caractéristiques de ligne de base des deux groupes de patients, l'analyse du chi carré, test exact de Fisher ou le test t de Student a été effectuée à des fins descriptives. Pour les résultats primaires et secondaires, l'analyse des tables de survie et le test Mantel-Cox ont été utilisés pour tester les différences entre les groupes hydroxychloroquine et placebo. A Cox à risques proportionnels modèle 29 a été utilisé pour évaluer les différences entre les groupes, avec la commande pour les variables de stratification (centre d'étude et de l'utilisation concomitante de prednisone), et d'estimer les risques relatifs et les intervalles de confiance à 95 pour cent pour ces résultats. 30 La variation de la dose de prednisone au cours de l'étude a été évaluée en utilisant une analyse de mesures répétées de la variance. 31 Tous les tests étaient bilatéraux, et une erreur alpha inférieure à 0,05 a été considérée comme significative. Les données ont été analysées avec l'utilisation de SAS 1987 (SAS Institute, Cary, N. C.) et BMDP 1988 (University of California, Los Angeles). Tant les patients et les chercheurs du centre ont été invités à l'état au moment de la fin de l'étude ou le retrait anticipé d'un patient qu'ils croyaient le médicament avait été attribué hydroxychloroquine ou le placebo. Pour évaluer unblinding, la statistique kappa a été utilisé comme une mesure de l'accord au-delà de celle provoquée par hasard. 32 Les suppositions par les médecins et les patients quant à savoir si l'hydroxychloroquine ou le placebo avaient été données ont été comparées avec les identités réelles des agents reçus. Résultats Cinquante-trois patients remplissaient les critères de l'étude et ont été inscrits dans le procès entre Septembre 1986 et Novembre 1987. Six patients qui seraient hors de la région depuis plus d'un mois au cours de la période d'étude ont été exclus. Vingt-cinq patients ont été randomisés pour continuer à prendre hydroxychloroquine, et 22 à prendre un placebo. Au temps zéro, le groupe assigné à prendre hydroxychloroquine était comparable à celle attribuée à prendre un placebo par rapport à toutes les variables de ligne de base, y compris tous les tests de laboratoire (tableau 1 Tableau 1 Caractéristiques démographiques et cliniques des 47 patients à l'entrée dans l'étude , selon le groupe de traitement. *). Aucune des différences entre les deux groupes étaient cliniquement importants, et que la différence dans le niveau d'IgG était statistiquement significative. Depuis plus de 30 tests statistiques ont été effectuées, cette différence peut être due au hasard. Aucun patient n'a eu de diminuer ou d'interrompre la dose du médicament à l'étude en raison d'un événement indésirable. Cinq patients ont présenté des événements mineurs qui ont été peut-être liés au médicament à l'étude (un chacun avec des étourdissements et augmentation de l'appétit dans le groupe placebo, et un chacun avec des ecchymoses, des nausées et diaphoresis dans le groupe hydroxychloroquine). La dose de prednisone a diminué chez les deux patients. Un patient prenant hydroxychloroquine avait la dose de prednisone a diminué de 10 mg à 5 mg par jour, sans une poussée ultérieure. Un autre patient affecté au placebo a eu une poussée clinique de huit semaines après la dose de prednisone a été réduite de 7,5 mg à 5 mg par jour. Aucun patient de prendre des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens avait la dose modifiée pendant l'étude. Un patient assignés au hasard à hydroxychloroquine retiré de l'étude après six semaines parce qu'elle ne voulait pas continuer; ni l'enquêteur du centre, ni le patient avaient noté un changement dans l'activité de sa maladie. Les données pour ce patient sont inclus jusqu'à la date de son retrait de l'étude. La conformité avec les médicaments de l'étude était supérieure à 90 pour cent dans l'ensemble, mais un patient. Ce patient arrêté le médicament à l'étude d'un tiers du chemin à travers le dernier mois, parce qu'elle a attribué la survenue d'une exacerbation grave de la maladie du médicament à l'étude. Il n'y avait aucune preuve de unblinding par les patients ou les médecins. Soixante-quatre pour cent du temps, les médecins devinait correctement le groupe auquel les patients ont été assignés. Les patients étaient corrects 53 pour cent du temps. Les statistiques kappa étaient 0,26 et 0,08, respectivement. Une statistique kappa de moins de 0,40 suggère une mauvaise entente. 32 Cliniques poussées sont survenues chez 16 patients assignés au placebo (73 pour cent) et dans 9 des personnes affectées de continuer à prendre hydroxychloroquine (36 pour cent). analyse Life-tableau a montré que les deux groupes de patients différaient significativement par rapport aux distributions des temps à une poussée clinique (P = 0,02) (Fig. 1 Figure 1 Table de mortalité des temps à un Flare-up cliniques pour les patients Aléatoirement Assigné à continuer à prendre hydroxychloroquine (cercles) ou pour recevoir un placebo (Squares).). Sur la base de l'analyse avec le modèle de Cox à risques proportionnels, le risque relatif d'une poussée clinique chez les patients prenant le placebo était 2,5 fois plus élevé que chez les patients prenant hydroxychloroquine (intervalle de confiance de 95 pour cent, 1,08 à 5,58). L'inclusion des variables de stratification n'a pas modifié ces résultats. Dans l'ensemble, 25 patients ont eu de nouvelles manifestations cliniques objectives qui répondaient à la définition d'une poussée clinique. Sur les 25, 16 (64 pour cent) avaient des manifestations qui avaient été cités comme des indications pour la prescription initiale de l'hydroxychloroquine. Chez 6 des 25 patients (24 pour cent), la poussée clinique implique des manifestations qui avaient été précédemment détectées, en plus d'un ou plusieurs nouveaux. En seulement trois patients (12 pour cent) a fait la poussée se composent entièrement de manifestations qui n'a pas été mentionné précédemment. Ces résultats étaient similaires dans les deux hydroxychloroquine et les groupes placebo. Les 25 patients ont eu un total de 61 manifestations (médiane, 2.0; plage, 1 à 4). Sur les 61, 24 étaient cutanée, y compris 2 impliquant l'alopécie; 13 patients ont eu des ulcères nasopharynx, 13 avaient l'arthrite, et 11 avaient des signes et des symptômes constitutionnels. Cinq des patients prenant un placebo (23 pour cent) et l'un des patients continuent à prendre hydroxychloroquine (4 pour cent) avaient des exacerbations sévères d'activité de la maladie qui ont poussé leur retrait de l'étude. analyse Life-tableau a démontré que la comparaison entre les groupes de la distribution des temps à une exacerbation grave approché la signification statistique (P = 0,06) (Fig. 2 Figure 2 Life Table des temps à une exacerbation sévère de l'activité de la maladie pour les patients au hasard assignés à Continuer hydroxychloroquine (cercles) ou pour recevoir un placebo (Squares).). Sur la base de l'analyse avec le modèle de Cox à risques proportionnels, le risque relatif d'une exacerbation grave de la maladie chez les patients prenant un placebo par rapport à ceux prenant hydroxychloroquine était de 6,1 (intervalle de confiance de 95 pour cent, 0,72 à 52,44). Ce résultat n'a pas changé lorsque nous avons contrôlé les variables de stratification. Parmi les six patients retirés de l'étude en raison d'une exacerbation sévère de l'activité de la maladie, un seul patient dans le groupe hydroxychloroquine et deux dans le groupe placebo ont été retirés en raison des exacerbations sévères de la polyarthrite, les conditions constitutionnelles ou manifestations cutanéo-muqueux. Trois autres sujets prenant un placebo ont été retirés en raison des organes principaux des poussées qui nécessitent une hospitalisation. Dans un ulcères vascularite patients développés au cours des extrémités supérieures qui nécessitaient un traitement par azathioprine et ensuite avec des impulsions de cyclophosphamide par voie intraveineuse; on avait myélite transverse nécessitant un traitement avec des corticostéroïdes à haute dose; et dans le troisième glomérulonéphrite membraneuse avec syndrome néphrotique développé qui a été confirmé à la biopsie rénale et qui ont répondu au traitement avec des corticostéroïdes à haute dose. L'analyse des mesures répétées de la variance n'a révélé aucune différence significative entre les groupes de traitement dans le changement de dose de prednisone (P = 0,27). Lors de l'évaluation de 24 semaines, les 22 patients randomisés au placebo avaient augmenté leur dose de prednisone par une moyenne de 2,7 mg par jour, par rapport à une augmentation moyenne de 0,4 mg par jour dans les 25 qui ont continué à prendre hydroxychloroquine (différence entre les groupes, 2,3 mg par jour, 95 pour cent intervalle de confiance, -2,4 à 6,9 mg par jour). Il aurait été difficile de détecter une différence dans la quantité de prednisone reçu en raison du petit nombre de patients et les faibles doses utilisées. Discussion Les résultats de cet essai clinique randomisé de l'hydroxychloroquine dans le lupus érythémateux disséminé démontrent que l'arrêt du traitement avec ce médicament chez les patients ayant une maladie quiescente est associée à une augmentation de 2,5 fois le risque de nouvelles manifestations cliniques ou, dans le cas des manifestations précédentes une réapparition ou une augmentation de la gravité. Pour être inscrit dans cette étude, les patients devaient avoir stable lupus érythémateux systémique. Ils avaient toléré des antipaludéens pour une moyenne de trois ans. Ainsi, les patients qui avaient pris hydroxychloroquine et eu le médicament arrêté en raison d'effets indésirables ou l'absence de réponse au traitement ne pouvaient pas avoir été inscrits. Leur exclusion par la conception de l'arrêt de notre étude aurait tendance à surestimer l'efficacité de l'hydroxychloroquine et à sous-estimer sa toxicité. 33 Bien que les résultats sont applicables aux patients tels que ceux qui sont entrés dans l'étude, les résultats moins spectaculaires en ce qui concerne à la fois l'efficacité et la toxicité auraient pu être obtenus a la conception randomisée plus traditionnelle utilisée. Néanmoins, des études de l'utilisation d'agents antipaludiques dans la polyarthrite rhumatoïde ont suggéré que l'hydroxychloroquine est bien toléré et que le retrait du traitement en raison d'événements indésirables est rare. 34. 35 En outre, les agents antipaludiques sont généralement utilisés comme complément à d'autres traitements pour le lupus érythémateux systémique, tels que les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens et des corticostéroïdes topiques ou systémiques, 1. 2. 4 de sorte que l'on pourrait bien attendre les cliniciens de continuer le traitement des patients avec le la maladie avec des agents antipaludiques pour des périodes prolongées. Les résultats sont compatibles avec la croyance clinique acceptée que les agents antipaludiques sont efficaces dans la gestion de lupus érythémateux systémique et avec les résultats des précédentes séries de cas non contrôlé. 2. 26. 27 Les résultats de l'étude contrôlée de rétrospective de Rudnicki et al. 1 sont remarquablement similaires à ceux rapportés ici. Ils ont noté que les agents antipaludiques supprimés de manière significative le développement de nouvelles manifestations cliniques objectives de l'activité de la maladie. Nous ne nous attendions pas à voir une grande différence dans l'incidence des exacerbations graves de la maladie entre les deux groupes parce que l'échantillon était petit, la demi-vie d'élimination du médicament à long, et l'étude seulement six mois dans la durée. Il y avait une augmentation de six fois le nombre d'exacerbations sévères de la maladie chez les patients assignés au hasard à un placebo, et trois des cinq exacerbations graves dans ce groupe étaient de grande conséquence clinique. Bien que les agents antipaludiques ont été considérés comme efficaces pour une légère inflammation du lupus érythémateux systémique, il est concevable que leur effet général peut être suffisante pour contrôler au moins partiellement les processus inflammatoires qui sont considérés comme les plus graves. D'autres études sont nécessaires pour répondre à cette question précisément. Les résultats de cet essai d'arrêt randomisé suggèrent que les patients dont le lupus érythémateux systémique est inactif ou légèrement actif mais stable après un traitement prolongé avec hydroxychloroquine sont moins susceptibles d'avoir de nouvelles manifestations de la maladie ou d'une récidive ou une augmentation de l'activité des manifestations existantes si elles continuent à prendre ce médicament. Ces résultats confirment l'idée que l'hydroxychloroquine clinique peut maintenir la quiescence clinique du lupus érythémateux disséminé. Nous sommes redevables à Mme Barbara Cont pour l'assistance d'experts dans la préparation du manuscrit; le Dr William Gerstein et le Dr Ralph Kern pour leur collaboration dans la définition des résultats de Dermatologie et neurologiques, respectivement; et Iain Blair, M. D. de Winthrop Laboratories, Sterling Drug, Canada, pour fournir les comprimés actifs et placebo de l'hydroxychloroquine. demandes Adresse de réimpression au Dr John Esdaile, Hôpital général de Montréal 1650, avenue Cedar Montréal, PQ H3G 1A4, Canada. Soutenu par une subvention (5-265-87) de la Société de l'arthrite du Canada et une subvention de la Société Lupus du Québec. Winthrop Laboratories, Sterling Drug, Canada, fourni le médicament à l'étude. Dr Esdaile est une bourse de recherche principal du Fonds de la recherche en santé du Québec. Dr Senécal est un boursier de recherche clinique de la Société de l'arthrite du Canada. Source d'information * Les membres du Groupe d'étude canadien hydroxychloroquine étaient les suivants: Méthodes centre: Vivian Bykerk, M. D. John Sampalis, Ph. D. et John M. Esdaile, M. D. M. P.H. Hôpital général de Montréal, l'Université McGill. Les investigateurs cliniques; Denis Choquette, M. D. et Jean-Luc Senécal, Hôpital Dame M. D. Notre, Université de Montréal; Vivian Bykerk, M. D. et Deborah Danoff, M. D. Hôpital général de Montréal, l'Université McGill; C. Douglas Smith, M. D. Hôpital général d'Ottawa, Université d'Ottawa; Alfred Cividino, M. D. Hamilton Civic Hospital, Université McMaster; et C. Kirk Osterland, M. D. et Carol Yeadon, M. D. Hôpital Royal Victoria, l'Université McGill. Les références Rudnicki RD, Gresham GE, Rothfleld NF. L'efficacité des antipaludiques dans le lupus érythémateux disséminé. J Rheumatol 1975; 2: 323-30. Web of Science | Medline Dubois EL. Antipaludiques dans la gestion des discoïde et le lupus érythémateux. Semin Arthritis Rheum 1978; 8: 33-51. CrossRef | Web of Science | Medline Maksymowych W, Russell AS. Antipaludiques en rhumatologie: l'efficacité et la sécurité. Semin Arthritis Rheum 1987; 16: 206-21. CrossRef | Web of Science | Medline Wallace DJ, Dubois EL. lupus érythémateux de Dubois. 3e éd. Philadelphia: Lea Febiger, 1987: 512-26. Wallace DJ. 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